乙酰乙酸酯合成法(acetoacetic ester synthesis)

乙酰乙酸酯经过 C -烷基化,水解,脱羧,合成酮的反应被称为 乙酰乙酸酯合成法(www.tesheng.net)。此反应最早由Simonsen在1908年报道【J. Chem. Soc., Trans., 1908, 93, 1777】。乙酰乙酸酯在C2和C4位置都可以脱质子,碱的量大于两个当量也可以同时脱质子。在C2位置的C-H键同时受两个羰基的吸电子效应活化,质子酸性很强( C2:pKa ~11, C4:pKa ~24 )【 最全化合物pKa表 】,因此在一倍当量的碱(醇钠, LDA, NaHMDS or LiHMDS, etc.)参与反应时,优先脱去C2位置的氢。生成的烯醇盐可以和各种烷基化试剂反应。C2位置另一个氢也可以拔掉,通过相同的方法进行第二次烷基化,两个烷基化试剂可以相同,也可以不同。但当乙酰乙酸酯一次性加入过量碱时,会生成相应的双负离子(共轭二烯醇盐),此时加入亲电试剂(卤代烷),烷基化会发生在亲核性更强的C4位置。

因为烷基化试剂中离去基团的离去顺序I > Br > Cl,所以加入催化量的KI可以交换离去基团,提高反应速率。需要指出的是,烷基化反应是SN2反应,所加入的亲电试剂也会影响反应速率,反应速率大小为allyl-X ~ Bn-X > 1oalkyl-X > 2o alkyl-X。

烷基化后的乙酰乙酸酯可以通过两种方法水解裂解:一、稀酸水解酯基,得到的β-酮酸脱羧得到酮(单取代或双取代的酮);二、碱性水溶液中,进行反-Claisen缩合反应,酸化得到酸。第一种裂解反应比较干净,应用比较常见。利用 Krapcho脱羧反应 可以在中性条件下脱羧。与丙二酸酯类似,单烷基取代的乙酰乙酸酯产物,在碱催化、碘存在下偶联脱羧可以得到γ-二酮。乙酰乙酸酯通常是利用 Claisen缩合反应 制备得到。

【Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, by Zerong Wang,P10】

反应机理

碱性条件下在C2位置脱质子,得到的烯醇盐作为亲核试剂与卤代物进行S N2反应,得到C2取代的乙酰乙酸酯。酸性条件下水解得到β-酮酸,接着通过一个六元环过渡态脱羧得到产物。

反应实例

【 J. Org. Chem. , 2001, 66, 233-242】

【 Org. Lett ., 2000, 2, 3535-3537】

【 Tetrahedron Lett. , 1999, 40, 9077-9080】

【 J. Org. Chem. , 2001, 66, 7751-7756】

To a solution of cyclic β-keto ester (1 equiv) and alkyl halide (2 equiv) in acetone was added K 2 CO 3 . After refluxing for 12 h, the reaction media was cooled, filtered through Celite, and washed with CH 2 Cl 2 . The solvents were removed under reduced pressure, and the crude was purified by flash chromatography on silicagel using a mixture of PE and EtOAc leading to the desired compound.

J. Org. Chem., 2012, 77, 6087−6099.

编译自: Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSnthesis, László Kürti and Barbara Czakó, acetoacetic ester synthesis,page 2-3.

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